Severin Blunier

Eine Evaluation zweier Methoden zur Reduktion der Strahlendosis im gesunden Gewebe

Der vorliegende Artikel fasst die wichtigsten Ergebnisse der Diplomarbeit des Autors zusammen. Diese befasst sich mit der perkutanen Radiotherapie (EBRT) der Prostata am Linearbeschleuniger (Linac) unter Einsatz zweier unterschiedlicher Methoden zur Reduktion unbeabsichtigter applizierter Strahlendosen im umliegenden gesunden Gewebe, insbesondere im Rektum: dem SpaceOAR und der Bestrahlung mittels kV-Tracking. Ziel der Arbeit ist es, dipl. Radiologiefachpersonen HF/FH fundierte Kenntnisse hinsichtlich der Bestrahlungsplanung und -durchführung sowie Patientenbetreuung zu vermitteln. Zudem wird aufgezeigt, welche Fraktionierungsschemata durch die beiden Methoden ermöglicht oder optimiert werden.

Ausgangslage und Herausforderungen
Das Ziel jeder Prostatabestrahlung ist die gezielte Applikation hoher Strahlendosen im Planungszielvolumen (PTV) und die gleichzeitige Schonung des umliegenden gesunden Gewebes. Bei einem konventionellen Bestrahlungsschema des lokal begrenzten Prostatakarzinoms mit kurativem Therapieansatz liegt die tägliche Einzeldosis pro Fraktion bei 1,8–2,0 Gray (Gy) und einer Gesamtdosis von ca. 78 Gy. Daraus resultiert eine Behandlungsdauer von bis zu acht Wochen (Papachristofilou, 2021). Eine Herausforderung der EBRT der Prostata ist einerseits die unmittelbare Nähe zum Rektum und die damit verbundene unerwünschte Dosisapplikation im genannten Risikoorgan (OAR). Andererseits ist die Prostata ein bewegliches Organ, welches sich während einer Bestrahlungssitzung um ±10 mm bewegen kann. Aus diesem Grund sind bei Bestrahlungen ohne Echtzeitverfolgung Sicherheitssäume von ± 8–10 mm notwendig, um das klinische Zielvolumen (CTV) bei der täglichen Bestrahlung vollständig zu erfassen. Trotz des technologischen Fortschrittes der Bestrahlungsgeräte und -techniken, wie der dynamischen intensitätsmodulierten Radiotherapie (IMRT), der täglichen Lagerungskontrolle mittels Cone Beam Computertomographie (CBCT) und des Matchings von implantierten Goldmarkern, treten laut Metaanalysen zur konventionell fraktionierten Radiotherapie chronische rektale Nebenwirkungen Grad 2 und 3 immerhin noch in 14–25 % der Fälle auf (Michael Harvey, 2022, S. 280). Akute sowie chronische Toxizitäten sind abhängig vom bestrahlten Volumen und der Bestrahlungsdosis, wobei akute Nebenwirkungen auch in engem Zusammenhang mit der täglich applizierten Dosis stehen. Das bedeutet, je grösser das bestrahlte Volumen der OAR und je höher die applizierte Dosis, desto höher fällt die Rate an Nebenwirkungen aus. Somit wird deutlich, dass die beste Prophylaxe unerwünschter Nebenwirkungen die Minimierung der Strahlendosis in den umliegenden OAR ist (Fröhner, 2023, S. 1581).

Reduktion der Strahlendosis im Rektum mittels SpaceOAR
Eine Möglichkeit, die rektale Toxizität während der EBRT zu reduzieren, besteht darin, den Abstand zwischen Prostata und Rektum zu vergrössern. Die beiden Strukturen werden anatomisch durch Binde- und Stützgewebe um 2–3 mm voneinander getrennt. Mit der transperinealen Implantation eines SpaceOAR-Hydrogels in das lockere areole Fettgewebe zwischen Rektum und Prostata, wird der Abstand auf ± 10 mm vergrössert, sofern eine symmetrische Verteilung des Hydrogels vorliegt. Der Abstandhalter besteht aus biologisch abbaubarem Polyethylenglykol, das während drei Monaten stabil und unverändert am platzierten Ort bleibt. Nach neun Monaten wird das Hydrogel vom Körper resorbiert und renal ausgeschieden. Damit das Hydrogel im Planungs-CT ersichtlich ist, wurde die 2020 optimierte Version SpaceOAR VUE, die mit 1 % jodhaltigem Kontrastmittel versetzt wurde, eingeführt. Eine Studie, welche die symmetrische Verteilung des Spacers bei 160 Patienten auswertete konnte belegen, dass bei 117 Patienten eine symmetrische Verteilung des Hydrogels in allen drei Raumebenen erreicht wurde und somit bei der Mehrheit der Patienten zutreffend war (Andrew H Yates, 2023, S. 1)

Abb.1: Beispiel einer asymmetrischen Verteilung des SpaceOAR VUE
Der gelbe Pfeil markiert den SpaceOAR VUE, im Bereich des roten Pfeiles ist kein Hydrogel vorhanden, sodass das Rektum vom Zielvolumen (rote Isodosenlinie) erfasst wird (USB, 2023).

Welche Ergebnisse können mit einem SpaceOAR erzielt werden?
Der positive Effekt des SpaceOAR auf die rektale Toxizität bei der EBRT wurde durch verschiedene Studien belegt. Dabei wurde der prozentuale Volumenanteil (V) des Rektums, der mehr als x-Gy-Strahlendosis erhält, untersucht, indem Bestrahlungspläne vor und nach der Implantation von Hydrogel-Spacern berechnet und miteinander verglichen wurden. In einem Volumen V70 konnte eine Dosisreduktion von 69–78 % nachgewiesen werden. Dies führte bei 97 % der Patienten zu einer durchschnittlichen Reduktion von >25 % des Rektumvolumens, welches mindestens 70 Gy erhält. Bezüglich der Dosimetrie-Werte der Harnblase konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne Spacer festgestellt werden. Die Toxizität des Bulbus Penis erfuhr in einem Volumen V10–V30 eine Reduktion der mittleren Dosis von 18 Gy in der SpaceOAR-Gruppe im Vergleich zu 22,8 Gy bei der Gruppe ohne Spacer. Der Einfluss des SpaceOAR auf die intrafraktionelle Prostatabewegung wurde ebenfalls in verschiedenen Fachkreisen untersucht, welche unterschiedliche Ergebnisse verzeichneten. Die Mehrheit der Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass die Prostatabewegung durch den Einsatz eines Spacers nicht konsequent reduziert wird (Winter, Reddy, & Li, 2023, S. 35-36).

Nebenwirkungen mit SpaceOAR
Obwohl belegt wurde, dass das unbeabsichtigt bestrahlte Rektumvolumen reduziert werden konnte, wurden Studien veröffentlicht, die einen nicht signifikanten Unterschied der akuten unerwünschten Nebenwirkungen zwischen Patienten mit und ohne SpaceOAR zeigten. Bezüglich der chronischen rektalen Nebenwirkungen drei Jahre nach der EBRT zeigte sich eine Reduktion von Grad 1 und Grad > 2 Toxizitäten bei Patienten, die mit einem SpaceOAR bestrahlt wurden. Bei chronischen Harnwegstoxizitäten Grad > 2 konnten keine nennenswerten Unterschiede zwischen den verglichenen Gruppen manifestiert werden. Hinsichtlich der erektilen Funktion berichteten Patienten der SpaceOAR-Gruppe über deutlich bessere Ergebnisse nach drei Jahren, was in Korrelation mit der geringeren Dosisapplikation im Bulbus Penis oder dem neurovaskulären Bündel stehen könnte (Michael Harvey, 2022, S. 284).

Reduktion der Strahlendosis in den OAR mittels kV-Tracking
Mittels kV-Tracking wird die Prostatabewegung anhand in die Prostata implantierter Goldmarker in Echtzeit verfolgt. Befinden sich die Goldmarker ausserhalb einer vordefinierten Toleranzregion, wird die Bestrahlung unterbrochen und eine Positionskorrektur des Bestrahlungstisches vorgenommen. Moderne Linacs können mit einer integrierten Bildgebungs- und Bewegungsmanagement-Technologie ausgestattet werden, die eine Überwachung und visuelle Überprüfung der Markerbewegung ermöglichen. Das Gerät fertigt hierzu während der Gantryrotation in bestimmten Intervallen planare kV-Bilder der Zielregion an. Die Marker werden in den aufgenommenen kV-Bildern segmentiert und mit den digital rekonstruierten Röntgenbildern (DRR), die aus den Planungs-CT-Daten errechnet werden, verglichen und gematcht. Befindet sich ein Goldmarker ausserhalb einer Toleranzkontur, kann die Bestrahlung entweder automatisch oder manuell unterbrochen werden (Guneet Kaur e. A., 2019, S. 585-586). Mit dem Einsatz eines 2D-kV-Trackings können die Planungszielvolumen (PTV)-Sicherheitssäume auf ± 3–5 mm reduziert werden. Somit wird die unbeabsichtigt applizierte Strahlendosis in den umliegenden OAR reduziert.

Abb. 2: Beispiel von akquirierten kV-Bildern während der Bestrahlung
Die grünen, roten und orangen Kreise repräsentieren die Toleranzregionen um die Goldmarker. Im mittleren Bild wurde die Toleranz überschritten, im rechten Bild wird ein Marker von der Software nicht erkannt (orange) (Guneet Kaur J. L., 2022).

Weitere Möglichkeiten durch die beiden Methoden
Eine Bestrahlung mit SpaceOAR oder kV-Tracking ermöglicht den Einsatz oder optimiert die Verträglichkeit der Radiotherapie bei Fraktionierungsschemata mit höheren Einzeldosen. Somit eignet sich deren Einsatz sowohl bei moderat hypofraktionierter Strahlentherapie mit 20 x 3 Gy als auch bei stereotaktischer Radiotherapie SBRT mit 5 x 7,25 Gy. Hinsichtlich der Nebenwirkungen der genannten Fraktionierungsschemata müssen künftig noch weitere Studien durchgeführt werden, um aussagekräftige Ergebnisse zu veröffentlichen. Es wird jedoch allgemein von einer vielversprechenden Präventionsstrategie für unerwünschte Nebenwirkungen ausgegangen, die durch den SpaceOAR und das kV-Tracking ermöglicht wird (Michael Harvey, 2022, S. 283-284).

Weshalb sind hohe Einzeldosen überhaupt sinnvoll bei der Prostatabestrahlung?
Das α/β-Verhältnis gibt Auskunft über die Strahlenempfindlichkeit oder die Reparaturfähigkeit bestimmter Zellen nach einem subletalen Strahlenschaden. Zellen mit niedrigem α/β-Wert reagieren empfindlicher auf Strahlung, die in hohen Einzeldosen appliziert wird. Aus klinischen Daten können die α/β-Werte berechnet werden, wodurch sich die biologische Effektivität unterschiedlicher Bestrahlungsschemata vergleichen lässt. Klinische Studien belegten aussergewöhnlich niedrige α/β-Werte von etwa 1,5 Gy für das Prostatakarzinom, was sich sogar als niedrigerer Wert herausstellte als derjenige der meisten Gewebe im Beckenbereich (Fischer-Valuck, 2018).

Durch die Applikation der höheren Einzeldosis kann die Gesamtbehandlungsdauer reduziert und Kosten gespart werden. Die Nichtunterlegenheit einer moderaten Hypofraktionierung konnte – im Vergleich zur konventionellen Fraktionierung – in verschiedenen Studien belegt werden, welche die Tumorkontrolle und die Spättoxizität nach fünf Jahren untersuchten (David I. Pryor, 2017, S. 232-233).

Diskussion
Die Unterschiede bezüglich der akuten Nebenwirkungen zwischen den Gruppen mit und ohne Spacer fielen überraschend gering aus, wenn die positiven Ergebnisse des Spacers auf die Dosisverteilung im Rektum berücksichtigt werden. In der verwendeten Literatur wurden keine Begründungen oder Vermutungen diesbezüglich geäussert. Es könnte sein, dass die Schwellendosis für deterministische Strahlenschäden für die umliegenden Organe trotz Einsatz des Spacers überschritten wird und zu den akuten Nebenwirkungen führt. Andererseits ist auch zu erwähnen, dass die dynamische IMRT in Kombination mit einer IGRT ohne Spacer bereits sehr gute Ergebnisse verzeichnet.

Zwar konnte in der Arbeit gezeigt werden, dass das kV-tracking zuverlässig mit geringeren CTV-PTV-Margen und einer optimierten Dosisverteilung im Gewebe einhergeht, jedoch konnten auch nach umfassender Literaturrecherche keine oder nur sehr wenige Ergebnisse zu den Nebenwirkungen gefunden werden. Zum einen dürften auch hierzu noch Ergebnisse von Langzeitstudien erwartet werden. Zum anderen können mit der Reduktion der Margen weitere, neue Fraktionierungsschemata mit höheren Einzeldosen eingesetzt werden, welche ebenfalls noch einer Überprüfung von Langzeitstudien bedürfen.

Schlussfolgerung und Ausblick
Neue Produkte und Bestrahlungsmethoden bedürfen einer umfassenden Überprüfung und Auswertung durch Langzeitstudien, um den klinischen Nutzen aufzuzeigen. Die Langzeitstudien zum SpaceOAR und zum kV-Tracking müssen weiter abgewartet werden, um genauere Aussagen zu Nebenwirkungen und zum Nutzen machen zu können. Erste Ergebnisse zeigen jedoch einen Mehrwert der beiden Methoden bei der EBRT der Prostata.

Die Zukunft der Radiotherapie des Prostatakarzinoms liegt in der Durchführung hypofraktionierter Behandlungsschemata, wodurch die Gesamtdauer der Behandlung für die Patienten reduziert wird. Gleichzeitig können Kosten gespart werden und mehr Patienten in einem bestimmten Zeitraum behandelt werden. Die Arbeit erläutert aus strahlenbiologischer Sicht, wieso diese Schemata Sinn ergeben und bildet somit die Grundlage für dieses Verständnis, welches auch auf die Bestrahlung des Mammakarzinoms mit ebenfalls niedrigen α/β-Werten übertragen werden kann.